Ventajas de la doble broncodilatación frente a monoterapia en la epoc
En este tercer número de la revista de Actualidad Respiratoria A Todo Pulmón, El Dr. Bernardino Alcázar nos presenta algunas ventajas de la doble broncodilatación frente la monoterapia en la epoc. Puede consultar el artículo original aquí.
Los objetivos del tratamiento de la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (epoc) consisten en el control de los síntomas y la prevención de riesgo futuro. Este riesgo se define por disminuir la frecuencia y la gravedad de las exacerbaciones. El tratamiento farmacológico de la epoc incluye el uso de broncodilatadores (BD) en monoterapia o doble terapia y fármacos antiinflamatorios.
Las guías de tratamiento de la epoc recomiendan el uso de broncodilatadores de larga duración (BDLD) frente a broncodilatadores de corta duración (BDCD) de forma general porque ofrecen mejorías clínicamente relevantes en la función pulmonar, mejor control de los principales síntomas (disnea, tolerancia al ejercicio y calidad de vida) y, por supuesto, la prevención de exacerbaciones, con pautas de posología cómodas para el paciente que de manera habitual precisará de tratamiento farmacológico durante 15 o 20 años. Entre los (BDLD) disponemos de dos principales familias farmacológicas: LAMA (long-acting muscarinic antagonists) y los LABA (long acting ß2 agonists) con distintos compuestos de diferentes características cada uno.
Estos broncodilatadores de larga duración (BDLD) han sido ampliamente estudiados en diferentes situaciones, y son el pilar fundamental en el tratamiento farmacológico de la epoc. A pesar del buen rendimiento de los BDLD en monoterapia, las personas con epoc siguen manifestando síntomas que pueden tener efectos en su vía cotidiana y mermar su calidad de vida.
En este sentido, combinar las dos familias terapéuticas de BDLD (LABA+LAMA) conocidas como doble broncodilatación o broncodilatación dual (DB) ofrece un efecto aditivo. La DB es el tratamiento inhalado que incluye un BD LAMA y LABA en un dispositivo único. Actualmente, las combinaciones de DB aprobadas en España son indacaterol/glicopirronio, aclidinio/formoterol, umeclidinio/vilanterol y tiotropio/olodaterol.
La Guía Española de la epoc (Gesepoc) recomienda la terapia dual (DB) como tratamiento de inicio en pacientes de alto riesgo o en pacientes de bajo riesgo que presenten síntomas o limitaciones al ejercicio pese al tratamiento en monoterapia. La versión GOLD de 2017 propone iniciar el tratamiento DB en pacientes que presenten síntomas y tengan antecedentes de exacerbaciones (pacientes tipo GOLD D). En el caso de pacientes que no alcancen el control de los síntomas con un fármaco en monoterapia, La DB es un tratamiento recomendado.
Actualmente, la broncodilatación dual (DB) está indicada en pacientes con EPOC que no se controlan con BDLD en monoterapia, debido a que la DB ofrece mejoras relevantes frente a la monoterapia con BDLD en la función pulmonar y el control de la disnea, mejoras de la calidad de vida y de la tolerancia al ejercicio, así como una reducción en el uso de la medicación de rescate.
Los ensayos clínicos realizados con las combinaciones de DB disponibles en el mercado, así como el metaanálisis en red muestran que la terapia dual es mejor que la monoterapia en la capacidad de mejorar el FEV1 valle, ofreciendo de forma general mejoras de 120 mL frente a LABA y de 40 mL frente a LAMA por lo tanto, supone la mejor opción terapéutica para mejorar la función pulmonar.
También se han desarrollado ensayos clínicos para comparar la mejora de la calidad de vida obtenida con monoterapia frente a la doble BD. Estos resultados muestran tanto en números globales del cuestionario SGRQ (Saint George Respiratory Questionnaire) como en respondedores en SGRQ (definidos como aquellos pacientes que mejoran en al menos 4 puntos en aquel cuestionario.)
Globalmente, la DB aumenta la probabilidad de mejorar en calidad de vida: un 36% respecto a LAMA (OR: 1,36; IC del 95%: 1,18-1,58) y un 41% con respecto a LABA (OR: 1,41; IC del 95%: 1,20-1,66)7. Finalmente, la DB ofrece mejoras en el control de la disnea con respecto a LAMA y LABA medida mediante el cuestionario TDI (Transition Dyspnea Index).
Aunque las evidencias son menos consistentes, parece razonable concluir que la DB ofrece algunas mejoras en la prevención del riesgo de exacerbaciones en comparación con el LAMA, teniendo en cuenta que el efecto sea probablemente de menor intensidad.
Por todo ello, se recomienda el empleo de DB en la mayoría de los pacientes con epoc habitualmente. De esta manera, conseguiremos controlar la mayoría de los síntomas y ejerciendo la labor de plataforma desde donde poder progresar en el tratamiento, en caso de que las necesidades del paciente lo requieran.
El nivel de eficacia de las dobles broncodilataciones
Siendo preferible el tratamiento con doble broncodilatación frente a la monoterapia, no se disponía de comparaciones directas entre DB en pacientes con epoc y había que y había que comparar de forma indirecta las DB con respecto a sus monoterapias de referencia. Esto impedía sacar conclusiones efectivas sobre la eficacia de cada broncodilatador.
A finales de 2017 se publicó el Feldman et al. En la que realiza una comparación directa existente entre los broncodilatadores duales de una sola toma diaria. Este ensayo clínico aleatorio de diseño cruzado, multicéntrico, de tratamiento abierto y con dos periodos de tratamiento de ocho semanas de duración, comparó la eficacia broncodilatadora entre umeclidinio/vilanterol (Umec/vi) frente a tiotropio/olodaterol (Tio/olo). Dicha eficacia se midió comprobando la media del FEV1 valle tras 8 semanas de tratamiento con ambos fármacos.
La población del estudio se compone de pacientes con epoc moderada (FEV1 entre el 50 y el 70% del teórico) sintomáticos que se definen como una puntuación en la visita inicial en la escala del mMRC (modified Medical Research Council) ≥2 y que no recibían tratamiento previo con corticoides inhalados.
Tras una visita inicial cuyo objetivo era valorar los criterios de exclusión e inclusión, los pacientes comenzaron una fase de 2 semanas de lavado. En estas dos semanas sólo recibieron tratamiento con salbutamol de rescate para después poder ser aleatorizados a recibir durante 8 semanas uno de los fármacos a estudio. Tras esas primeras 8 semanas de tratamiento se realizó una nueva fase de lavado, de 3 semanas. Tras ella, se les ponía de nuevo una combinación fija de las 2 a estudio durante otro ciclo de 8 semanas. Tratándose de un estudio cruzado, quienes habían recibido Umeclidinio/Vilanterol en el primer ciclo de 8 semanas, pasaban a tomar Titriopio/Olodaterol en el segundo y viceversa. De este modo, todos los participantes probaron ambas combinaciones LAMA/LABA durante 8 semanas.
Durante este periodo de estudio, los pacientes sólo podían tomar la medicación de estudio y la de rescate. Además, cada día debían rellenar un diario estandarizado de síntomas conocido como el cuestionario de evaluación de los síntomas respiratorios (ERS). Los pacientes fueron reclutados en centros de España, EEUU, Inglaterra y Alemania. Participaron 443 pacientes de los que 236 fueron aleatorizados (población por intención de tratar [ITT]) de los que 227 completaron los dos periodos de tratamiento. La población incluida en el estudio es la habitual en un ensayo clínico en epoc, edad media cercana a los 65 años, fumadores activos el 53% y con un elevado grado de síntomas al comienzo del ensayo. El 63% de la población ITT no había recibido anteriormente ningún tratamiento inhalado para la epoc en las 4 semanas anteriores al inicio del estudio (población MN –maintenance naive).
Los resultados del estudio mostraron en el objetivo principal del mismo, superioridad de Umec/vi frente a Tio/olo. Tras 8 semanas de tratamiento, los mismos pacientes mejoraron su FEV1 valle medio en 52 ml más con Umeclidinio/Vilanterol que con Tiotropio/Olodaterol (IC del 95%: 28-77 ml). El porcentaje de pacientes que alcanzaron una respuesta clínicamente relevante (definida como una ganancia de al menos 100 mL en el FEV1) con Umec/vi fue superior al de los pacientes con Tio/olo (66 frente al 48%, respectivamente), lo que se traduce en que la posibilidad de responder de forma relevante a Umec/vi es el doble que la de responder a Tio/olo.
Asimismo, teniendo en cuenta el diseño del estudio, al disponer para el mismo paciente datos de respuesta en función pulmonar con ambos broncodilatadores (Umec/vi y con Tio/olo) se pudieron explorar respuestas individuales de cada paciente con Umec/vi frente a las respuestas a Tio/olo.
Como podemos advertir en la Figura 1, en el eje de ordenadas se sitúan los pacientes individuales del estudio y en las abscisas el FEV1 (volumen espiratorio forzado en el primer segundo). Se observa, por tanto, que las respuestas en general suelen ser más efectivas con Umec/vi frente a Tio/olo, de forma que más de la mitad de los pacientes mejoraron en más de 100 mL en el FEV1 en la diferencia Umec/vi menos Tio/olo.
Los pacientes precisaron de menor medicación de rescate durante el periodo con Umec/vi que en el periodo de tratamiento con Tio/olo, con una disminución de 0.25 puffs diarios de salbutamol de rescate. Respecto a los síntomas, las puntuaciones del cuestionario CAT (COPD Assessment Test) fueron mejores en las primeras 4 semanas de tratamiento con Umec/vic frente a Tio/olo (mejoría de 0.59 puntos), pero este resultado no fue alcanzado a las 8 semanas de tratamiento.
Por último se ha publicado un análisis de la población MN del estudio que muestra un efecto similar de Umec/vi frente a Tio/olo en este subgrupo de pacientes, favoreciendo al primero con una mejoría incluso mayor que en la población ITT (ganancia de 57 mL en el FEV1 valle a las 8 semanas de tratamiento; IC del 95%: 23-92 mL).
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